TEL AVIV, Israel e RALEIGH, Carolina do Norte, 17 de dezembro de 2020 /PRNewswire/ -- A RedHill Biopharma Ltd. (Nasdaq: RDHL) ("RedHill" ou a "Empresa"), empresa biofarmacêutica especializada, anunciou hoje os resultados preliminares promissores de um estudo pré-clínico no qual o opaganibe, um novo inibidor seletivo da esfingosina quinase 2 (SK2) administrado via oral, (administrado a 250mg/kg) demonstra uma redução da trombose (coagulação do sangue) na síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) - um modelo animal pré-clínico desenhado para medir os riscos trombóticos (coágulos sanguíneos).

 

Esta última descoberta indica outro benefício potencial importante do opaganibe para pacientes com COVID-19, além da inibição já estabelecida da replicação do SARS-CoV-2 e a redução potencial na resposta hiperimune por opaganibe. Após esses achados preliminares, um trabalho adicional está sendo planejado para avaliar a gama de doses potenciais de opaganibe fisiológica e farmacologicamente relevantes com relação à redução de trombose.

"A Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo (SDRA) é um dos resultados mais perigosos da doença COVID-19, colocando os pacientes de COVID-19 gravemente enfermos em um risco aumentado de trombose venosa e embolia pulmonar potencialmente fatais.  Para os médicos, existem atualmente opções muito limitadas disponíveis que demonstraram ser eficazes contra a SDRA, e especificamente contra a trombose induzida pela SDRA", disse Reza Fathi, PhD, vice-presidente sênior de P&D da RedHill. "Os resultados do nosso estudo mostram que o opaganibe 250 mg/kg reduziu o tamanho do coágulo sanguíneo, o peso e a pontuação total de trombos no modelo pré-clínico de SDRA. Isso é somado às atividades antivirais e anti-inflamatórias conhecidas do opaganibe e oferece o potencial para um efeito de ação tripla exclusivo nos processos fisiopatológicos associados à doença COVID-19. O opaganibe, que visa um componente de célula hospedeira, minimiza potencialmente a probabilidade de resistência em razão de mutações virais. Antes do final deste mês, esperamos transmitir insights de dados clínicos de primeira linha sobre os sinais potenciais de eficácia e segurança do opaganibe a partir do estudo norte-americano de Fase 2, sem poder, no qual o último paciente recebeu sua última dose em 26 de novembro e, no primeiro trimestre de 2021, seguidos por dados de primeira linha do estudo global de Fase 2/3, com poder estatístico para eficácia e já tem mais de 60% inscritos".

"O modelo de trombose induzida pela SDRA que utilizamos para conduzir este trabalho é validado e altamente preditivo e os resultados que observamos com o opaganibe são impressionantes e promissores", disse Sebastien Labbe, Ph.D., Diretor de Pesquisa Translacional da IPS Therapeutique Inc., que realizou o estudo. "Os resultados oferecem insights sobre um efeito potencial altamente desejável do opaganibe para uso no tratamento de pacientes com COVID-19 grave, cujo prognóstico pode ser muito ruim." 

A trombose induzida pela SDRA pode ocorrer em até um terço dos pacientes da COVID-19 que exigem internação na Unidade de Terapia Intensiva (UTI) e em até 9% de todos os pacientes hospitalizados^[1] , e está associada a um prognóstico ruim. O estudo pré-clínico foi desenhado para avaliar a eficácia do opaganibe na redução da incidência de eventos tromboembólicos adversos in situ no modelo de inflamação pulmonar induzida por lipopolissacarídeo (LPS), um modelo confiável de SDRA que pode simular a inflamação da COVID-19^[2].

Os resultados do estudo pré-clínico do opaganibe são preliminares e foram oferecidos à Empresa por um terceiro independente após uma análise inicial autônoma e permanecem sujeitos a revisões e análises adicionais. A avaliação e a análise podem resultar em achados inconsistentes com os resultados divulgados neste comunicado e podem não ser replicados em futuros estudos pré-clínicos ou clínicos.

O opaganibe é um novo inibidor seletivo da esfingosina quinase-2 (SK2), administrado por via oral, com atividade anti-inflamatória e antiviral dupla demonstrada que atua na causa e nos efeitos da doença COVID-19, visando um componente da célula hospedeira envolvido na replicação viral e potencialmente diminuindo a probabilidade de resistência por mutações virais.

Um estudo de Fase 2 dos EUA com opaganibe em pacientes com pneumonia grave causada por COVID-19 (NCT04414618) concluiu a inscrição de todos os 40 indivíduos, e o último paciente recebeu sua última dose; dados de primeira linha são esperados ainda este mês. Este estudo de Fase 2 não é baseado na eficácia mas tem como foco a avaliação da segurança e a identificação de sinais de eficácia.

Em paralelo, a inscrição no estudo global de Fase 2/3 do opaganibe de 270 pacientes com pneumonia grave por COVID-19 (NCT04467840) está mais de 60% concluída. O estudo está aprovado em seis países e no caminho certo para oferecer dados de primeira linha no primeiro trimestre de 2021. Este estudo está focado e tem poder para avaliação da eficácia, e recentemente recebeu uma recomendação unânime para sua continuação por um conselho independente de monitoramento de Dados e Segurança (Data and Safety Monitoring Board, DSMB), após uma revisão de segurança pré-agendada dos primeiros 70 pacientes submetidos a tratamento durante 14 dias. Está programada para este mês a segunda revisão de segurança pré-planejada conduzida pelo DSMB dos primeiros 135 pacientes que atingiram o desfecho primário, e isso será seguido mais tarde por uma análise provisória de futilidade, não cega e pré-programada dos dados de eficácia dos mesmos pacientes. A empresa permanecerá em caráter cego para estes dados.

Sobre o opaganibe (ABC294640, Yeliva^®) 

O Opaganibe, uma nova entidade química, é um inibidor seletivo de esfingosina quinase-2 (SK2) proporietário, de primeira classe, administrado por via oral com com um efeito de tripla ação exclusivo demonstrado nos processos fisiopatológicos associados à doença COVID-19, que tem como alvo um componente da célula hospedeira e que potencialmente diminui a probabilidade de resistência devido a mutações virais. O opaganibe também mostrou atividade anticâncer e tem potencial para direcionar múltiplas indicações oncológicas, virais, inflamatórias e gastrointestinais.

O opaganibe também está sendo avaliado em um estudo global de Fase 2/3 e em um estudo de Fase 2 dos EUA para o tratamento de pneumonia grave causada por COVID-19. O opaganibe também recebeu designação de Medicamento Órfão da FDA dos EUA para o tratamento de colangiocarcinoma e está sendo avaliado em um estudo de Fase 2a de colangiocarcinoma avançado e em um estudo de Fase 2 de câncer de próstata.

Dados pré-clínicos demonstraram atividades anti-inflamatórias e antivirais do opaganibe, com potencial para reduzir doenças inflamatórias pulmonares, como pneumonia e mitigar danos fibróticos pulmonares. O opaganibe demonstrou atividade antiviral potente contra SARS-CoV-2, o vírus que causa a COVID-19, inibindo completamente a replicação viral em um modelo in vitro de tecido brônquico de pulmão humano. Além disso, estudos pré-clínicos in vivo [3] demonstraram que o opaganibe diminuiu as taxas de mortalidade por infecção pelo vírus influenza e melhorou a lesão pulmonar induzidapor Pseudomonas aeruginosa reduzindo os níveis de IL-6 e TNF-alfa em fluidos de lavagem broncoalveolares.

O opaganibe foi originalmente desenvolvido pela Apogee Biotechnology Corp. sediada nos Estados Unidos e concluiu vários estudos pré-clínicos bem-sucedidos em modelos de oncologia, inflamação, gastrointestinal e radioproteção, bem como um estudo clínico de Fase 1 em pacientes com câncer com tumores sólidos avançados e um estudo de Fase 1 adicional em mieloma múltiplo.

Seguindo um programa de uso compassivo, os pacientes com COVID-19 grave (conforme classificado pela escala ordinal da OMS) foram tratados com o opaganibe em um importante hospital em Israel. Os dados do tratamento com opaganibe dos primeiros pacientes com COVID-19 grave foram publicados[4]. A análise dos resultados do tratamento sugere benefício substancial para os pacientes tratados com opaganibe em uso compassivo em ambos os resultados clínicos e marcadores inflamatórios, em comparação com um grupo de caso-controle pareado retrospectivo do mesmo hospital. Todos os pacientes do grupo tratados com opaganibe receberam alta hospitalar em ar ambiente sem a necessidade de intubação e ventilação mecânica, enquanto 33% do grupo de caso-controle pareado necessitou de intubação e ventilação mecânica. O tempo médio para o desmame da cânula nasal de alto fluxo foi reduzido para 10 dias no grupo tratado com opaganibe, em comparação com 15 dias no grupo de caso-controle pareado.

O desenvolvimento do opaganibe foi apoiado por concessões e contratos de agências federais e estaduais do governo dos EUA concedidas à Apogee Biotechnology Corp., incluindo do NCI, BARDA, Departamento de Defesa dos EUA e Departamento de Desenvolvimento de Medicamentos Órfãos do FDA.

Os estudos em andamento com o opaganibe estão registrados no www.ClinicalTrials.gov, um serviço na web do Instituto Nacional de Saúde dos EUA que oferece acesso público a informações sobre estudos clínicos com apoio público e privado.   

Sobre a RedHill Biopharma 

RedHill Biopharma Ltd. (Nasdaq: RDHL) é uma empresa biofarmacêutica especializada principalmente com foco em doenças gastrointestinais e infecciosas. A RedHill promove os fármacos gastrointestinais Movantik^® para constipação induzida por opioides em adultos^[5], Talicia^® para o tratamento de infecção por Helicobacter pylori (H. pylori) em adultos^[6] e  Aemcolo^® para o tratamento de diarreia de viajantes em adultos^[7]. Os principais programas de desenvolvimento clínico em estágio final na RedHill incluem: (i) RHB-204, com um estudo em andamento de Fase 3 para doenças pulmonares por micobactérias não tuberculosas (NTM); (ii) opaganibe (Yeliva^®), umexcelenteinibidor seletivo de SK2 que visa múltiplas indicações com um programa de Fase 2/3 para COVID-19 e estudos de Fase 2 para câncer de próstata e colangiocarcinoma em andamento; (iii) RHB-104, com resultados positivos de um primeiro estudo de Fase 3 para a doença de Crohn; (iv) RHB-102 (Bekinda^®), com resultados positivos de um estudo de Fase 3 para gastroenterite e gastrite aguda e resultados positivos de um estudo de Fase 2 para IBS-D; (v)  RHB-107 (upamostat), um inibidor de serina protease de fase 2 com um estudo planejado de fase 2/3 para COVID-19 sintomática e que visa outros tipos de câncer e doenças gastrointestinais inflamatórias;  e (vi) RHB-106, uma preparação intestinal encapsulada. Mais informações sobre a empresa estão disponíveis  no site www.redhillbio.com.

NOTA: Este comunicado à imprensa, fornecido para fins de conveniência, é uma versão traduzida do comunicado à imprensa oficial publicado pela empresa no idioma inglês. Para obter o comunicado de imprensa completo em inglês,

incluindo a isenção de responsabilidade das declarações prospectivas, acesse: https://ir.redhillbio.com/press-releases.

 

 

^[1] Sakr, Y., Giovini, M., Leone, M. et al. Embolia pulmonar em pacientes com pneumonia por doença coronavírus-2019 (COVID-19): uma avaliação descritiva. Ann. Intensive Care 10, 124 (2020). https://doi.org/10.1186/s13613-020-00741-0.

^[2]  https://blog.covance.com/2020/08/using-acute-respiratory-disease-syndrome-ards-in-vivo-models-to-screen-for-coronavirus-inflammation-treatment/ 

^[3] Xia C. et al. A inibição transitória de esfingosina quinases confere proteção a camundongos infectados com o vírus influenza A. Antiviral Res. Out. 2018; 158:171-177. Ebenezer DL et al. Pseudomonas aeruginosa estimula a geração de esfingosina-1-fosfato nuclear e a regulação epigenética da lesão inflamatória pulmonar. Thorax. Jun. 2019;74(6):579-591.

^[4] Kurd R, Ben-Chetrit E, Karameh H, Bar-Meir M, Compassionate Use of Opaganib For Patients with Severe COVID-19 (Uso compassivo de opaganibe para pacientes com COVID-19 grave). medRxiv 2020.06.20.20099010; doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.20.20099010

^[5] Informações completas sobre a prescrição de Movantik^® (naloxegol) estão disponíveis no site: www.Movantik.com. 

^[6] As informações completas da prescrição de Talicia^® (omeprazol magnésio, amoxicilina e rifabutina) estão disponíveis no site: www.Talicia.com. 

^[7] Informações completas da prescrição para Aemcolo^® (rifamicina) está disponível no site: www.Aemcolo.com.

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FONTE RedHill Biopharma Ltd.