Pierre Fabre e Array BioPharma anunciam uma sobrevida global (OS) observada de 62% no período de um ano a partir da apresentação de segurança do ensaio BEACON CRC de fase 3 da combinação de encorafenibe, binimetinibe e cetuximabe no câncer colorretal BRAF-mutante no ESMO GI Congress
Não destinadoàmídia do Reino Unido e dos EUA Pierre Fabre e sua parceira Array BioPharma Inc. anunciaram hoje os resultados atualizados de segurança e eficiência, incluindo a OS, da apresentação da segurança do ensaio BEACON CRC de fase 3, que avalia a combinação de tripletos de encorafenibe, um inibidor de BRAF, binimetinibe, um inibidor de MEK e cetuximabe, um anticorpo anti-EGFR, em pacientes com o câncer colorretal (CRC) metástico BRAFV600E-mutante. Os resultados mostraram que, no momento da análise, os dados de sobrevida geral (OS) estavam totalmente maduros no período 12,6 meses e que a OS média ainda não havia sido alcançada. A taxa de sobrevida geral de um ano para este coorte foi de 62%. Estes dados foram apresentados em uma apresentação oral no sábado, 23 de junho, no 20o ESMO World Congress on Gastrointestinal Cancer em Barcelona, Espanha. A média de sobrevida livre de progressão (mPFS) para pacientes tratados com o tripleto foi de 8 meses [IC 95% 5,6-9,3] e é semelhante entre pacientes que receberam uma linha anterior de terapia e pacientes que receberam duas linhas anteriores de terapia. A taxa de resposta global confirmada (ORR) foi de 48% e entre os 17 pacientes que receberam apenas uma linha de tratamento anterior a ORR foi de 62%. "Os resultados da apresentação da segurança do BEACON CRC demonstraram melhorias substanciais nos resultados de eficácia, quando comparados ao atual padrão aprovado de valores de referência de tratamentos em pacientes com CRC metástico BRAF-mutante. A média de sobrevida livre de progressão de 8 meses é uma melhoria significativa comparada ao valor de referência de cerca de 2 meses, e a sobrevida geral de 62% em 12 meses é muito promissora, já que com os padrões atuais de tratamento aprovados, metade dos pacientes sucumbiráàsua doença dentro de 4 a 6 meses", disse o doutorado em medicina, Axel Grothey, da divisão de hematologia/oncologia da Mayo Clinic. "Estes dados reforçam o potencial desta combinação de tripletos para beneficiar pacientes com CRC metástico BRAFV600E-mutante, que, apesar de seu mau prognóstico, atualmente têm opções de tratamento eficazes limitadas." A combinação tripla geralmente foi bem tolerada e sem toxidades inesperadas. Os eventos adversos mais comuns de grau 3 ou 4 observados em pelo menos 10% dos pacientes foram fadiga (13%), anemia (10%), aumento da creatina quinase (10%) e de aspartato aminotransferase (10%) no sangue. A apresentação também fez referência aos resultados de fase 2 maduros e atualizados para o dupleto encorafenibe e cetuximabe, que mostrou uma mOS de 9,3 meses, mPFS de 4,2 meses e uma ORR de 24%. A data de corte dos dados para essa análise foi janeiro de 2018, com o último paciente inscrito em abril de 2015; uma apresentação detalhada destes dados ocorrerá em um futuro congresso médico. Sobre o câncer colorretal No mundo inteiro, o câncer colorretal é o terceiro tipo mais comum de câncer em homens e o segundo mais comum em mulheres, com aproximadamente 1,4 milhão de novos diagnósticos em 2012. A nível global em 2012, aproximadamente 694 mil mortes foram atribuídas ao câncer colorretal.1 Somente nos EUA, estima-se que 140.250 pacientes serão diagnosticados com câncer de cólon ou reto em 2018, e aproximadamente 50.000 morrerão devido a essa doença.2 NOS EUA, estima-se que as mutações de BRAF ocorrem em 10% a 15% dos pacientes com câncer colorretal e representem um mau prognóstico para estes pacientes.3-6 O risco de mortalidade em pacientes com CRC com a mutaçãoBRAFV600E é mais de duas vezes maior do que naqueles com BRAF do tipo selvagem.7 Vários padrões aprovados de referência de tratamentos para pacientes com CRC BRAF-mutante, cuja doença progrediu após uma ou duas linhas anteriores de terapia, variam entre 4% a 8% de ORR, 1,8 e 2,5 meses de mPFS e 4 e 6 meses de mOS.8-14 Resultados publicados recentemente (abril de 2018; junho de 2017) de regimes de tripletos com o gene BRAF nesta população resultaram em uma mOS de aproximadamente 9 meses. Especificamente, a combinação de tripletos de dabrafenibe, um inibidor de BRAF, trametinibe, um inibidor de MEK e panitumumabe, um anticorpo monoclonal de EGFR, demonstrou uma mOS de 9,1 meses (n = 91) e a combinação de tripletos de vemurafenibe, um inibidor de BRAF, cetuximabe e irinotecano, uma quimioterapia, demonstrou uma mOS de 9,6 meses (n = 49). 8,15 Com base em dados históricos prospectivos recentes, a prevalência de alta instabilidade de microssatélites (MSI-H) em tumores de pacientes com CRC metástico BRAF-mutante variou de 14% em um ensaio de fase 1b/2 recente (NCT01719380) (Pierre Fabre, dados no arquivo) a 18% em um recente ensaio de fase 2 randomizado do Southwestern Oncology Group (SWOG).8 Sobre o BEACON CRC BEACON CRC é um ensaio global, aberto e randomizado que avalia a eficácia e segurança do encorafenibe, binimetinibe e cetuximabe em pacientes com CRC metástico BRAF-mutante, cuja doença progrediu após um ou dois regimes de tratamento anteriores. O BEACON CRC é o primeiro e único ensaio de fase 3 idealizado para testar uma terapia direcionada do combo BRAF/MEK no CRC BRAF-mutante avançado. Trinta pacientes foram tratados com segurança e receberam a combinação de tripleto (300 mg por dia de encorafenibe, 45 mg duas vezes por dia de binimetinibe e cetuximabe de acordo com a bula). Dos 30 pacientes, 29 apresentaram uma mutação BRAFV600E. O MSI-H, resultante do reparo defeituoso do DNA, foi detectado em apenas um paciente. Como anunciado anteriormente, a combinação do tripleto demonstrou boa tolerabilidade, apoiando o início da parte aleatória do estudo. A parte randomizada do ensaio clínico BEACON CRC destina-se a avaliar a eficácia do encorafenibe em associação com o cetuximabe, com ou sem binimetinibe, em comparação com a terapiaàbase de cetuximabe e irinotecano. Espera-se que aproximadamente 615 pacientes sejam randomizados 1: 1: 1 para receber a combinação de tripleto, a combinação de dupleto (encorafenibe e cetuximabe) ou o braço de controle (terapia baseada em irinotecano e cetuximabe). O desfecho primário do estudo é a sobrevida global da combinação do tripleto em comparação com o braço de controle. Os desfechos secundários tratam da eficácia da combinação de dupletos em comparação com o braço de controle e a combinação de tripletos em comparação com a terapia de dupletos. Outros desfechos secundários incluem PFS, ORR, duração da resposta, segurança e tolerabilidade. Dados de qualidade de vida relacionadosàsaúde também serão avaliados. O ensaio está sendo realizado em mais de 200 locais de pesquisa na América do Norte, América do Sul, Europa e região Ásia-Pacífico. A inscrição de pacientes deverá ser concluída em 2018. Sobre o encorafenibe e binimetinibe BRAF e MEK são importantes proteinoquinases na via de sinalização MAPK (RAS-RAF-MEK-ERK). Uma pesquisa mostrou que esta via regula várias atividades celulares importantes, como proliferação, diferenciação, sobrevida e angiogênese. Ficou comprovado que a ativação inadequada de proteínas nessa via ocorre em vários tipos de cânceres, como o melanoma e o câncer colorretal. O binimetinibe é um inibidor de BRAF de molécula pequena de estágio tardio e o binimetinibe é um inibidor de MEK de molécula pequena de estágio tardio, que têm como alvo importantes enzimas nessa via. O encorafenibe e o binimetinibe estão sendo estudados em ensaios clínicos em pacientes com câncer avançado, incluindo o ensaio BEACON CRC de fase 3 e o ensaio COLUMBUS de fase 3. A US Food and Drug Administration (FDA) está atualmente em fase de revisão das Aplicações de Novos Medicamentos (NDA) para apoiar o uso da combinação do encorafenibe e binimetinibe para o tratamento de pacientes com melanoma avançado, não ressecável ou metastático BRAFV600E ou BRAFV600K-mutante. O FDA estabelece uma data de ação prevista de acordo com a Lei de Direitos de Medicamentos Prescritos (PDUFA) de 30 de Junho de 2018 para ambos os pedidos. A Agência Europeia de Medicamentos (EMA), assim como a Swiss Medicines Agency (Swissmedic) e a Australian Therapeutic Goods Administration (TGA), estão revendo os pedidos de autorização de comercialização (MAA), enviados por Pierre Fabre, e a Agência Japonesa de Produtos Farmacêuticos e Dispositivos Médicos (PMDA ou Pharmaceuticals and Medical Devices Agency) aceitou os pedidos de autorização de comercialização (MAA) enviados pela empresa Ono Pharmaceutical Co, Ltd. O encorafenibe e o binimetinibe são medicamentos experimentais e não são atualmente aprovados em nenhum país. Pierre Fabre tem direitos exclusivos para comercializar o encorafenibe e o binimetinibe na Europa, Ásia, América Latina e Austrália. O parceiro de desenvolvimento da Pierre Fabre, Array BioPharma, tem direitos exclusivos nos EUA e Canadá e concedeuàOno Pharmaceutical direitos exclusivos para comercializar ambos os produtos no Japão e na Coreia do Sul. O encorafenibe e o binimetinibe são medicamentos experimentais e não são atualmente aprovados em nenhum país. Referências [1] Global Cancer Facts & Figures, 3a Edição. American Cancer Society. Disponível em: https://www.cancer.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-statistics/global-cancer-facts-and-figures/global-cancer-facts-and-figures-3rd-edition.pdf. Consultado em junho de 2018. [2] Cancer Facts & Figures 2018. American Cancer Society. Disponível em: https://www.cancer.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-statistics/annual-cancer-facts-and-figures/2018/cancer-facts-and-figures-2018.pdf. Consultado em junho de 2018. [3] Saridaki et al., PLoS One. 2013 [4] Loupakis et al., Br J Cancer. 2009 [5] Sorbye H, et al. PLoS One. 2015 [6] Vecchione, et al. Cell. 2016 [7] Safaee Ardekani G, Jafarnejad SM, Tan L, et al. The prognostic value of BRAF mutation in colorectal cancer and melanoma: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2012;7(10):e47054. [8] Kopetz et al., ASCO 2017 [9] De Roock et al., Lancet Oncol, 2010 [10] Ulivi et al., J Transl Med. 2012 [11] Peeters et al., ASCO 2014 [12] Saridaki et al., PLoS One. 2013 [13] Loupakis et al., Br J Cancer. 2009 [14] Seymour et al., Lancet Oncol, 2013 (supplementary appendix) [15] Corcoran et al., Cancer Discovery, 2018 O texto no idioma original deste anúncio é a versão oficial autorizada. 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